Сравнительное рандомизированное контролируемое клиническое исследование эффективности, безопасности и переносимости гомеопатического лекарственного препарата у детей с нарушениями сна и беспокойством.

Нарушения сна у детей встречаются довольно часто (частота составляет 30 - 50% [1, 2]). Основными видами нарушения сна являются проблема с засыпанием (например, проблемы со временем отхода ко сну) и качество сна (например, ночные пробуждения) [2]. Неправильный сон может негативно отразиться на когнитивном развитии детей, на их настроении, внимании, поведении и качестве жизни [3]. Однако негативные последствия касаются не только детей, но и родителей и ухаживающих за детьми лиц (при недосыпании общее состояние может ухудшиться и негативно отразиться на ежедневной деятельности) [4]. Таким образом, выявление и своевременное лечение нарушений сна у детей крайне важно. Стратегии управления нарушениями сна основываются в первую очередь на информировании родителей о гигиене и правильном режиме сна [5]. Прочие виды поведенческой терапии, в частности когнитивно-поведенческая терапия, также существенно улучшают качество сна у детей [6]. Если гигиена сна и поведенческое вмешательство не приносят желаемых результатов, можно рассмотреть целесообразность применения фармакологической терапии с использованием, например, антигистаминных препаратов, альфа-агонистов или бензодиазепинов [7]. Необходимо подчеркнуть, что указанные лекарства зачастую используются вне зарегистрированных показаний, так как для лечения нарушений сна у детей отсутствуют утвержденные лекарственные препараты [2, 7]. При этом результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования указывают на то, что антигистаминный препарат дифенгидрамин не более эффективен чем плацебо при лечении нарушений сна у детей младшего возраста [8]. Более того необходимо соблюдать осторожность при назначении указанных препаратов детям, так как существует риск появления побочных реакций, таких как седативный эффект в дневное время, головокружение, изменения в поведении, проблемы с памятью и парадоксальная гиперактивность [2,7]. Принимая во внимание ограниченное количество стратегий фармакологического лечения бессонницы у детей, родители могут сделать выбор в пользу других, натуральных лекарственных препаратов.

Существует мнение, что комплементарная и альтернативная медицина (КАМ), например иглоукалывание, йога, гомеопатия и использование традиционных растительных средств на основе ромашки и валерьяны, способствует достижению положительного эффекта при нарушениях сна [9-14]. Гомеопатические препараты (отдельные средства или комплекс гомеопатических препаратов) - одна из опций лечения нарушений в контексте КАМ - приобретаются без рецепта или выписываются гомеопатами. [15]. В рамках нескольких плацебо-контролируемых исследований изучалась эффективность гомеопатии при лечении взрослых с нарушениями сна (бессонница), при этом результаты были противоречивыми. В контексте обзора статей на основе стандартизированного анализа, включая четыре рандомизированных контролируемых исследования (РКИ), не было выявлено статистически существенной разницы между эффектом лечения бессонницы с помощью гомеопатических препаратов и плацебо. [16]. Опубликовано одно РКИ по персонализированной гомеопатии, результаты которого указывают на существенное увеличение продолжительности сна в течение исследования при приеме гомеопатических препаратов в сравнении с плацебо [17]. Согласно результатам еще одного РКИ с использованием комплексного гомеопатического лекарственного препарата, указанный препарат существенно улучшил качество сна в сравнении с плацебо [18]. Очевидна необходимость проведения дальнейших исследований для утверждения эффективности гомеопатии при лечении бессонницы.

Насколько нам известно, до настоящего момента не было опубликовано результатов РКИ, касающихся эффективности гомеопатических препаратов при лечении проблем со сном у детей. Цель текущего исследования состоит в изучении эффективности, безопасности и переносимости ZinCyp-3-02, гомеопатического комплексного препарата, продаваемого без рецепта во многих европейских и зарубежных странах, для лечения нарушений сна и возбуждения нервной системы у младенцев и детей. Результаты двух предшествующих неконтролируемых экспериментальных исследований указывают на то, что ZinCyp-3-02 может устранить нарушения сна у детей [19, 20]. В рамках настоящего

рандомизированного исследования гомеопатический препарат ZinCyp-3-02 сравнивался с глицином - заменимой аминокислотой, эффективно влияющей на лечение бессонницы [21-23]. Текущее исследование сравнительной эффективности соответствует дизайну клинического исследования согласно рекомендациям САМЬгеПа, перечисленным в исследовании потенциала КАМ [24].

2. Материалы и методы

2.1. Дизайн исследования. Дизайн исследования: проспективное, многоцентровое, рандомизированное, открытое, сравнительное, контролируемое клиническое исследование с двумя параллельными группами для получения клинических данных в целях соответствия нормативным требованиям, предусмотренным для получения регистрационного удостоверения ZinCyp-3-02 в Российской Федерации (РФ). Сравнение эффективности и безопасности ZinCyp-3-02 и препарата сравнения - глицина, уже реализуемого на территории РФ, для лечения расстройств сна у детей, осуществляется по требованию регламентирующих органов РФ. Исследование проводилось в пяти амбулаторных педиатрических клиниках в РФ в соответствии с законодательством РФ и национальными стандартами Надлежащей клинической практики. В число пяти указанных центров входили: Городская детская клиническая больница № 13

Государственного образовательного учреждения Высшего профессионального образования (Российский Государственный Медицинский Университет), Городская детская поликлиника №   86 Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования (Российская Медицинская Академия Последипломного Образования), Федеральное Государственное Учреждение (Московский Научно-исследовательский Институт Педиатрии и Детской хирургии) в Москве, Детская Областная Клиническая больница 30 В Государственного образовательного учреждения Высшего профессионального образования (Смоленская Государственная Медицинская Академия) в Смоленске, Государственное образовательное учреждение Высшего профессионального образования (Ярославская Государственная Медицинская Академия) в Ярославле, Россия.

Индивидуальная продолжительность исследования составила четыре недели (28 дней) в отношении каждого ребенка, принимающего участие в исследовании. В указанный период не включался подготовительный период или период после лечения. В рамках исследования было запланировано четыре визита, включая исходный визит в день 0 (VI), последующие контрольные визиты в дни 3-5 (У2), день 14 (УЗ), а также визит на 28 (У4) день, включающий окончательную общую оценку.

2.2. Этика и разрешения контролирующего органа. До начала исследования протокол исследования был утвержден независимым комитетом РФ по вопросам этики (Протокол № 66, 12 мая 2010 года) и соответствующими местными комитетами по вопросам этики участвующих в оценке исследовательских центров, а также регламентирующим органом Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (Протокол № 253, 31 мая 2010 года). В Министерстве здравоохранения и социального развития Российской Федерации было получено разрешение на одногодичное продление исследования (Разрешение номер 273291-31-1, 31 декабря 2010 года). Данные текущего клинического исследования были сначала проанализированы в регламентирующих органах РФ и переданы в Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации в июне 2011 года. Данные, представленные в настоящей публикации, основываются на новом анализе от 2014 - 2015 гг., и соответствуют руководящим указаниям Международной конференции по гармонизации (1СН).

2.3. Выборочная совокупность исследования. Для участия в исследовании дети должны были соответствовать следующим критериям включения: дети обоих полов до шести лет с нарушениями сна, проявляющимися в форме трудностей с засыпанием и непрерывностью сна, имеющих место в течение минимум одного месяца до начала исследования. Дети исключались из исследования, если нарушения сна были связаны с соматическими или психическими заболеваниями и внутричерепной гипертензией или в случае наличия тяжелых сопутствующих заболеваний (почечная недостаточность, сердечные аномалии, нарушение кровообращения, кардиомиопатия, декомпенсированные заболевания почек и печени, иммунодепрессивные состояния и онкологические заболевания), повышенная (потенциальная) чувствительность на компоненты препаратов исследования, участие в клинических исследованиях других препаратов в течение предшествующих шести месяцев до начала исследования и применение любых других медицинских препаратов с седативным, усыпляющим или психостимулирующим действием в течение последних 30 дней до начала исследования. В течение периода исследования детям также запрещалось принимать указанные препараты. Любое другое лечение в процессе исследования допускалось, если его нельзя было прервать по медицинским показаниям. Дети были разделены на три группы по возрасту: дети младше одного года, дети от одного до трех лет и дети старше четырех лет. В каждую возрастную группу должно было включаться соответствующее идентичное число детей. Первый ребенок был включен в исследование 9 сентября 2010 года, а последний завершил курс терапии 8 мая 2011 года.

2.4. Интервенция. Дети с нарушениями сна были произвольно (методом конвертов) распределены в интервенционную (ZinCyp-3-02) или контрольную (глицин) группу. Обе группы проходили лечение в течение четырех недель (28 дней). Интервенционная группа принимала исследуемый препарат ZinCyp-3-02 в таблетках со схемой приема одна таблетка четыре раза в день. Дети младше трех лет принимали таблетку ZinCyp-3-02, растворенную в 5 мл (одна чайная ложка) воды для упрощения приема. Таблетки принимали за полчаса до еды или через полчаса после еды, медленно рассасывая в полости рта. При лечении грудных детей таблетку растворяли в 5 мл (1 чайная ложка) воды и полученную суспензию давали ребенку выпить. ZinCyp-3-02 (Оотиктс!®, Дойче Хомеопати-Унион, 0НП-Аг2пе1т1Ц:е1 ОтЬН & Со. КО) представляет собой комплексный гомеопатический медицинский препарат, содержащий три активных ингредиента: СурпресИит риЬевсет 04 (башмачок настоящий), Маупевшт сагЪотсит 010 (Карбонат магния), и Ипсит уа1ег1атсит 012 (цинка валерианат). Контрольная группа принимала препарат сравнения - незаменимую аминокислоту глицин, центральный медиатор тормозного типа в таблетках, содержащих 100 мг глицина на таблетку (глицин, Вюйсз РМВСз, 1д<1). Согласно рекомендациям в листке-вкладыше по глицину, схема приема для детей от трех до шести лет составляет одна таблетка два раза в день, а для детей младше трех лет - половина таблетки два раза в день в течение двух недель и затем половина таблетки один раз в день. Половина таблетки должна дробиться и смешиваться с 5 мл (одна чайная ложка) воды для упрощения приема.

2.5. Рандомизация. Рандомизационный список составлен Лабораторией

Биостатистики Государственного исследовательского центра профилактической медицины (Москва, РФ), объем рандомизированных блоков: 4. Согласно рандомизационному списку 50% детей попали в группу ZinCyp-3-02 и 50% в контрольную группу. По каждому ребенку руководитель исследования в соответствующем центре получил пронумерованный, запечатанный, произвольно выбранный конверт, содержащий информацию по исследуемому препарату, который получает ребенок. Конверт с последним номером был открыт в центре после подписания родителями ребенка соответствующего информированного согласия. Показатели эффективности лечения. Цель настоящего исследования состояла в оценке эффективности, безопасности и переносимости гомеопатического медицинского препарата ZinCyp-3-02 у детей с нарушениями сна и беспокойством в сравнении с медицинским препаратом глицин. Основным показателем эффективности исследования стало изменение общего количества жалоб по шкале тяжести (длительность периода засыпания, продолжительность сна, физическая инертность, замедленность движений после пробуждения, каждая из предшествующих жалоб - максимум один балл; качество сна, беспокойный сон (сомнилоквия), возбужденное состояние по неизвестным причинам и периодичность нарушений сна, по каждой - максимум два балла; максимальная общая оценка в баллах - одиннадцать баллов) по оценке исследователей на основании ответов родителей при каждом визите в рамках исследования (день О (VI), дни 3-5 (У2), день 14 (УЗ), и день 28 (У4)). Для оценки клинической значимости наблюдаемых изменений по каждому визиту в рамках исследования в контексте основных показателей эффективности были определены два критерия реакции: (а) отсутствие жалоб и (Ь) снижение количества жалоб минимум на 50% в сравнении с исходным уровнем. Вторичные показатели эффективности: степень тяжести отдельных жалоб, оцениваемых исследователем, на основании ответов родителей по каждому визиту в рамках исследования и общий исход лечения, оцениваемый при каждом последующем контрольном визите и последнем визите, а также по окончательной общей оценке детьми/родителями и исследователями с использованием интегральной шкалы (1М08), 5-балльной словесной оценочной шкалы (отсутствие жалоб, существенное улучшение, улучшение, отсутствие изменений и ухудшение состояния) [25]. Еще одним вторичным показателем эффективности было удовлетворенность лечением по оценке детей/родителей в рамках заключительной общей оценки во время визита окончания исследования с использованием интегральной шкалы удовлетворенности (1МР88), 5-балльной словесной оценочной шкалы (полностью удовлетворен, удовлетворен, нейтрален, не удовлетворен, и крайне не удовлетворен) [25]. Безопасность исследуемых препаратов оценивалась посредством контроля нежелательных явлений (НЯ). Оценка переносимости лечения проводилась руководителем исследования, а также детьми/родителями при контрольном и последнем визите, а также в процессе окончательной общей оценки с использованием 4-х балльной словесной оценочной шкалы (очень хорошо, хорошо, удовлетворительно и плохо).

2.7. Объем выборки. Мероприятие носит исследовательский характер и таким образом отсутствует формальная необходимость расчета объема выборки. Расчет числа детей, принимающих участие в исследований, регламентировался следующим образом: для определения разницы в эффективности между двумя исследуемыми препаратами проведена оценка влияния ZinCyp-3-02 на 90% детей с нарушениями сна и влияния препарата сравнения (контрольная группа) на 70% детей с нарушениями сна по окончании исследования, при этом в качестве показателя эффективности принималась часть пациентов с баллом по шкале серьезности, составляющем < 3. Объем выборки, составляющий 80 детей в каждой группе, обеспечил статистическую мощность в 90% с уровнем значимости, составляющим 0.05. Указанный объем выборки может рассматриваться как «оценка с завышением погрешностей», так как в рамках окончательного анализа в качестве основного конечного показателя анализировались ординальные, а не бинарные данные.

Статистические анализы. Все анализы основывались на принципе «статистический анализ всех рандомизированных пациентов» (АРП). Указанная группа АРП включала пациентов, начавших лечение, принявших хотя бы одну дозу исследуемого препарата, в отношении которых проводился хотя бы один анализ показателей измерения реакции после этапа включения. Далее был проведен анализ завершённых случаев по АРП. Меры по обработке отсутствующих показателей не принимались, так как объем таких показателей составил менее 5%. Гомогенность двух экспериментальных групп оценивалась в контексте потенциальной клинической значимости различий, специфических для группы, по демографическим данным и прочим данным, полученным Данные по основным показателям эффективности исследования представлены в форме описательной статистики и соответствующей диаграммы размаха. Основной метод анализа: анализ изменений общего числа жалоб по шкале тяжести при помощи модели пропорционального отношения шансов (ПОШ) с учетом специфики исследования, в частности неоднократного анализа показателей эффективности. Так как результат оценки жалоб по шкале серьезности на исходном уровне может рассматриваться как важный фактор для оценки эффективности лечения (например, высокие исходные значения отражают более высокий изначальный уровень сложности перенесения симптомов), он был включен в модель в качестве независимой переменной. Различия между экспериментальными группами представлены в форме оценки отношения шансов (ОШ), плюс соответствующие двусторонние 95% доверительные интервалы (ДИ) и соответствующие показатели р. Далее был проведен анализ ответной реакции по основным показателям эффективности (отсутствие жалоб и снижение количества текущих жалоб минимум на 50% в сравнении с исходными данными) посредством логистической регрессии повторных измерений. Потенциальный эффект лечения представлен в контексте ОШ с двусторонними 95% ДИ. Все вторичные показатели эффективности представлены в форме описательной статистики в цифрах и процентах. Оценка изменений степени тяжести жалоб в отдельных случаях проводилась посредством расчета пропорции соответствующих категорий позиции в контексте ‘наличия или отсутствия’ при каждом визите в сравнении с исходным визитом. Для проверки различий, связанных с лечением, по всем вторичным показателям эффективности, проведена статистическая проверка критерий хи-квадрат (X²). Для всех статистических тестов установлен критерий выбраковки, составляющий 0.05. Если допускалось тестом, вся статистика была двухвыборочной. Для статистического анализа использовалась программа SAS версия 9.2.

3. Результаты

3.1. Группы пациентов. В целом в исследовании принимало участие 180 детей, из которых 90 включены в группу ZinCyp-3-02 и 90 в контрольную группу (Рис. 1). Один ребенок в группе ZinCyp-3-02 не принимал исследуемый препарат и досрочно прекратил участие в исследовании. Таким образом, в статистический анализ всех рандомизированных пациентов включены 179 детей. Еще четыре ребенка досрочно прекратили участие в исследовании, два в группе ZinCyp-3-02 и два в контрольной группе (Рис. 1). В Таблице 1 представлены демографические данные и данные по клиническому состоянию детей в рамках исследования. В целом на исходном этапе существенные различия между экспериментальными группами отсутствовали. Данные по сопутствующим заболеваниям (ZinCyp-3-02: 29.2% из 89 детей, контрольная группа: 27.8% из 90 детей) и применению одного или более препаратов сопутствующей терапии (ZinCyp-3-02: 13.5% из 89 детей, контрольная группа: 12.2% из 90 детей) на исходном этапе были сходными в обеих экспериментальных группах.

3.2. Основные показатели эффективности. На сх. 2 показаны изменения степени серьезности жалоб в качестве основного показателя эффективности. В группе ZinCyp-3-02 указанный показатель снизился со среднего показателя, составляющего 7.0 баллов на исходном уровне до 2.0 баллов по состоянию на день 28 лечения (У4). Сходное снижение также наблюдалось и в контрольной группе, но было менее ярко выраженным на день 28 (со 7.0 баллов на исходном уровне до 4.0 баллов в У4). Статистическая оценка различий, связанных с лечением, в контексте изменения степени серьезности жалоб приведена в Таблице 2.

По общей разнице, связанной с проводимой терапией, выведен показатель ОШ, составляющий 4.45 (95% ДИ: 2.77-7.14), что указывает на то, что у детей в группе ZinCyp-3-02 более высокие показатели вероятности появления признаков улучшения (более низкие баллы по шкале степени серьезности) в сравнении с контрольной группой (исходный скорректированный показатель ПОШ: р < 0.0001; АРП). Сходные существенные различия были выявлены в пользу ZinCyp-3-02 в день 14 (УЗ) и день 28 (У4) лечения (Таблица 2). Результаты анализа ответной реакции указывают на то, что у большего процента детей в группе ZinCyp-3-02 отсутствовали жалобы по окончании исследования (ZinCyp-3-02: 15.9% из 88 детей (данные детей, прекративших участие в исследовании, не заменялись), контрольная группа: 5.7% из 88 детей (данные детей, прекративших участие в исследовании, не заменялись)). Показатель ОШ, составляющий 3.46 (95% ДИ: 1.16-10.31) указывает на то, что в отношении детей в группе ZinCyp-3-02 существует более высокая вероятность ответной реакции, определяемая как «полное отсутствие жалоб» в сравнении с контрольной группой (регрессионная логистическая модель с поправкой на исходные данные: р = 0.0258; АРП). Что касается прочих критериев оценки ответной реакции, снижение уровня жалоб минимум на 50% и существенно более высокий процент реагирующих на лечение пациентов зафиксирован в группе ZinCyp-3-02 в сравнении с контрольной группой по окончании исследования (ZinCyp-3-02: 63.6% из 88 детей (данные детей, прекративших участие в исследовании, не заменялись, контрольная группа: 30.7% из 88 детей (данные детей, прекративших участие в исследовании, не заменялись)). Показатель ОШ, составляющий 2.40 (95% ДИ: 1.14-5.07) указывает на то, что в отношении детей в группе ZinCyp-3-02 существует более высокая вероятность ответной реакции, определяемая как «снижение числа текущих жалоб минимум на 50% в сравнении с исходными данными» в сравнении с контрольной группой (повторная логистическая регрессия с поправкой на исходные данные: р = 0.0217; АРП).

3.3. Вторичные показатели эффективности. В контексте вторичных показателей эффективности была проведена оценка изменений степени серьезности отдельных жалоб. Как показано в Таблице 3 на исходном этапе (день 0) между обеими группами не было выявлено существенных различий в соотношениях отсутствия отдельных жалоб и соответственно по дням 3-5 терапии. На 14 день терапии появилась тенденция в пользу ZinCyp-3-02 в контексте жалобы на «время наступления сна» (отсутствие в группе ZinCyp-3-02: 65.2% (58 из 89 детей, из которых у 13 указанные жалобы отсутствовали на исходном этапе), отсутствие в контрольной группе: 40.0% (36 из 90 детей, из которых у 16 указанные жалобы отсутствовали на исходном этапе)), «беспокойный сон, сомнилоквия» (отсутствие в группе ZinCyp-3-02: 37.1% (33 из 89 детей, из которых у 12 указанные жалобы отсутствовали на исходном этапе), отсутствие в контрольной группе: 23.3% (21 из 90 детей, из которых у 9 указанные жалобы отсутствовали на исходном этапе)), и «частота нарушений сна» (отсутствие в группе ZinCyp-3-02: 9.0% (8 из 89 детей), отсутствие в контрольной группе: 1.1% (1 из 90 детей)), что указывает на то, что указанные жалобы в большей степени отсутствовали чем присутствовали в группе ZinCyp-3-02 в сравнении с контрольной группой. По окончании исследования (день 28) были выявлены существенные отличия в пользу ZinCyp-3-02 касательно соотношения ‘отсутствия/наличия' по всем индивидуальным жалобам (Таблица 3).

Еще одной переменной вторичной эффективности была оценка эффективности таблеток ZinCyp-3-02 и таблеток препарата сравнения (контрольная группа), проводимая исследователем и детьми/родителями в контексте 1М08. Как указано в Таблице 4, в контексте окончательной общей оценки по окончании терапии (день 28) самые высокие показатели существенного улучшения наблюдались в группе ZinCyp-3-02 (руководитель исследования: 44.9%, дети/родители: 39.3%), в то время как предельный показатель в контрольной группе оценивался на предмет отсутствия изменений (руководитель исследования: 46.7%, дети/родители: 43.3%). В среднем одна пятая (руководитель исследования: 15.7%, дети/родители: 22.5%) детей в группе ZinCyp-3-02 не высказывала каких-либо жалоб по окончании исследования, в то время как отсутствие жалоб зафиксировано только у небольшого процента (руководитель исследования: 5.6%, дети/родители: 6.7%) в контрольной группе (Таблица 4). Различия в частоте проявления по классификации 1М08 между группой ZinCyp-3-02 и контрольной группой оказались существенными (Таблица 4). Во время предыдущих визитов и во время последнего визита оценка эффективности терапии выявила существенные различия между группами в пользу ZinCyp-3-02 (результаты не указаны).

Оценка удовлетворенности терапией таблетками ZinCyp-3-02 и таблетками компаратора оценивалась детьми/родителями по окончании исследования (во время последнего визита в контексте окончательной общей оценки) с использованием 1МР88 (Сх. 3). Большая часть детей/родителей были либо удовлетворены (55.1% из 89 детей) либо всецело удовлетворены (37.1% из 89 детей) результатами терапии с ZinCyp-3-02. В контрольной группе большая часть детей/родителей не были удовлетворены (45.6% из 90 детей) результатами терапии в сравнении с показателями удовлетворенных участников исследования (31.1% из 90 детей) или всецело удовлетворенных (11.1% из 90 детей) (Рис. 3). Указанные различия считаются существенными (х -тест: р < 0.0001; АРП) между группами терапии; при этом показатели удовлетворенности выше у участников исследования, проходивших терапию с использованием таблеток ZinCyp-3-02.

3.4. Безопасность и переносимость. В целом было зафиксировано одиннадцать нежелательных явлений (НЯ), шесть в группе ZinCyp-3-02 и пять в контрольной группе. Все НЯ не являются серьезными, степень выраженности - легкая или средняя. Основные НЯ: острые инфекции верхних дыхательных путей (ZinCyp-3-02: N = 4, контрольная группа: N = 2). Прочие НЯ в группе ZinCyp-3-02 включали возбудимость (Ы = 1) и нервозность (И = 1). В контрольной группе: боль в ухе (Л = 1), пищевая аллергия (И = 1), и эмоциональное возбуждение (И = 1). В отношении нервозности и терапии ZinCyp-3-02 может быть установлена вероятная причинно-следственная связь. Связь таблеток ZinCyp-3-02 с возбудимостью маловероятна/практически невероятна, в то время как остальные четыре НЯ в группе ZinCyp-3-02 считаются не имеющими отношения к приему ZinCyp-3-02. Эмоциональное возбуждение как НЯ в контрольной группе классифицировалось исследователем как имеющее вероятную причинно-следственную связь с терапией на основе таблеток глицина, а связь остальных четырех НЯ оценивалась как не имеющая отношения к терапии. Один ребенок в группе ZinCyp-3-02 прекратил участие в исследовании по причине наличия одной побочной реакции (возбудимость).

Как показано в Таблице 5, большая часть исследователей и детей/родителей оценила переносимость обоих курсов лечения как «очень хорошая» (ZinCyp-3-02: 62-63 из 89 детей (69.770.8%), контрольная группа: 58-59 из 90 детей (64.4-65.6%)) или «хорошая» (ZinCyp-3-02: 25-26 из 89 детей (28.1-29.2%), контрольная группа: 25-26 из 90 детей (27.8- 28.9%)).

4. Обсуждение

Согласно имеющейся у нас информации настоящее исследование представляет собой первое РКИ, в котором представлены данные по эффективности применения гомеопатических препаратов для лечения нарушений сна у детей. В рамках четырехнедельного курса лечения гомеопатическим препаратом таблетки ZinCyp-3-02 оказались более эффективными по критерию снижения количества жалоб, связанных с нарушениями сна, в сравнении с глицином, утвержденным в РФ для лечения нарушений сна у детей. Количество жалоб на качество сна, а также частоту нарушений сна и длительность периода засыпания существенно уменьшилось после терапии таблетками ZinCup-3-02 в сравнении с глицином. Клиническая значимость наблюдаемой большей эффективности таблеток ZinCup-3-02 в сравнении с глицином подтверждается заключениями, что существенно большее количество детей в группе ZinCup-3-02 либо не выражали никаких жалоб, либо в отношении них зафиксировано 50% или большее снижение количества баллов по шкале серьезности жалоб. Таблетки ZinCup-3-02 также оказались более эффективными в сравнении с глицином в контексте отсутствия жалобы на «возбужденное состояние по неизвестным причинам» и оценки эффективности, проведенной исследователем и детьми/родителями по окончании исследования. Указанные существенные различия в пользу таблеток ZinCup-3-02 в контексте различных показателей исхода лечения появились уже спустя две недели лечения. Глицин оценивался как надлежащий препарат сравнения для оценки сравнительной эффективности таблеток ZinCup-3-02, так как результаты предыдущего исследования указывают на то, что глицин существенно улучшает качество сна в сравнении с плацебо у здоровых волонтеров, не довольных качеством сна [22, 23] и у здоровых волонтеров с частичным ограничением сна [21].

Терапия с использованием таблеток ZinCup-3-02 является безопасной и хорошо переносится; при этом большая часть детей и родителей (92.1% из 89 детей) «удовлетворены/вполне удовлетворены» результатами терапии. Указанные результаты соответствуют результатам других исследований, подтверждающих, что гомеопатические препараты в целом хорошо переносятся детьми и неблагоприятные побочные реакции проявляются крайне редко [26-29]. Для сравнения применение фармацевтических веществ, таких как антигистаминные средства, альфа-антагонисты или бензодиазепин, может предполагать риск для здоровья детей, страдающих от бессонницы. Антигистаминные средства и бензодиазепины не утверждены как средства для лечения бессонницы у детей [2] и могут быть связаны с развитием толерантности (что предполагает увеличение дозы), риска привыкания или зависимости [30], и прочими серьезными побочными эффектами у детей [2, 4, 7]. Также зафиксированы редкие случаи смертельной интоксикации детей при приеме дифенгидрамина, антигистаминного средства [31]. В целом исследования указывают на то, что гомеопатический препарат ZinCup-3-02 представляет собой интересную и безопасную альтернативу лечения нарушений сна у детей в сравнении с другими лекарственными средствами.

Предложено несколько механизмов, посредством которых препарат сравнения в рамках данного исследования (глицин) может повлиять на физиологическую стабилизацию режима сна. Результаты проведенных исследований на крысах и мышах указывают на то, что глицин может влиять на сон через контроль нейропептидов в супрахиазматическом ядре [21], посредством повышения внеклеточного уровня серотонина в префронтальной коре [32], или посредством ингибирования нейронов орексина [33]. Отсутствуют данные по лежащим в основе механизмам, при помощи которых гомеопатический препарат ZinCup-3-02 нормализуют сон; также в данном контексте до настоящего момента не проводилось исследований. Согласно результатам некоторых исследований гомеопатические препараты могут модулировать физиологию сна у животных (крысы и мыши) [34-38]. Результаты электроэнцефалографического исследования указывают на то, что гомеопатические препараты Coffea cruda (Кофе сырой) и Nux vomica (Чилибуха обыкновенная) существенно меняют режим сна и глубину сна в сравнении с плацебо [34-36, 38]. Для оценки сходного влияния таблеток ZinCup-3-02 на контроль сна необходимо провести дальнейшие исследования.

Полученные результаты настоящего исследования должны рассматриваться в свете соответствующих ограничений. Открытый дизайн клинического исследования мог повлиять на субъективную оценку жалоб, связанных со сном, и прочих результатов, частично объясняя большую эффективность таблеток ZinCup-3-02 в сравнении с глицином. Вторым ограничением является то, что выбранные переменные показатели результатов представляли собой субъективную оценку либо исследователя, либо исследователей и детей/родителей по неутвержденной шкале. Объективные маркеры, такие как полисомнография, успешно применяются в гомеопатических исследованиях. Результаты экспериментального исследования с использованием полисомнографии (PSG) указывают на то, что гомеопатические препараты увеличивали общую продолжительность сна и период сна, характеризующийся медленными движениями глазных яблок (NREM) у молодых людей страдающих бессонницей, связанной с употреблением кофе [39]. Оценка результатов по состоянию на V4 (день 28) в рамках окончательной общей оценки. Статистический анализ всех рандомизированных пациентов. Актиграфия также используется как объективный маркер для исследования влияния определенных мер на нарушение сна у детей [40]. Актиграфия может выражаться в форме ношения наручных часов, которые контролируют движения тела ребенка для оценки ритма засыпания и просыпания. Рекомендуется проводить дальнейшие исследования влияния ZinCup-3-02 на качество и продолжительность сна у детей с использованием полисомнографии и актиграфии. Еще одним ограничением в рамках данного исследования является то, что несмотря на то, что глицин утвержден в РФ для лечения нарушений сна у детей, эффективность глицина до настоящего момента не исследовалась в данной конкретной группе детей юного возраста. Несмотря на указанные ограничения, в текущем исследовании принимало участие большое количество детей, некоторые из которых впоследствии прекратили участие в исследовании; помимо этого указанный формат исследования (рандомизированное сравнительное исследование) предполагает высокую точность результатов. Более того выбранный дизайн исследования сходен со стандартной клинической практикой, в рамках которой диагноз и лечение также зависят от субъективного мониторинга жалоб, связанных с нарушениями сна, такими как сопротивление при укладывании и сложности с засыпанием [41]. Стратегии, направленные на лечение нарушений сна у детей крайне важны, так как депривация сна существенно влияет на их когнитивную деятельность [42] и прочие аспекты, относящиеся к поведению и качеству жизни [3]. На настоящий момент стратегии бихевиористского лечения для глобального контроля нарушений сна наиболее эффективно «работают» на детях [5, 6]. Данные обзора 52 исследований по бихевиористскому лечению нарушений сна, в частности при сопротивлении при укладывании и ночных пробуждениях, свидетельствуют о том, что клинически значимые улучшения зафиксированы минимум у 80% пациентов (дети) с бессонницей [43]. Интегрирование гомеопатического препарата ZinCup-3-02 в указанную терапию может максимизировать результаты. **5. Заключения** Гомеопатический препарат таблетки ZinCup-3-02 ( переносится. Целесообразно проведение дальнейших исследований с объективными результатами для оценки воздействия таблеток ZinCup-3-02 на контроль сна у детей. Конкурирующие интересы Мик С. Джонг являлась сотрудником VSM Geneesmiddelen bv (дочерняя компания Дойче Хомеопати-Унион) с 2001 по 2008 гг. Петра Клемент и Джулия Буркарт являются сотрудниками Дойче Хомеопати-Унион, DHU-Arzneimittel GmbH & Co. KG, г. Карлсруэ, Германия. Стефан Вебер и Томас Келлер получили вознаграждение от Дойче Хомеопати-Унион за вклад в статистический анализ. Благодарность Исследование спонсировалось Дойче Хомеопати-Унион, DHU-Arzneimittel GmbH & Co. KG, Карлсруэ, Германия. Авторы выражают благодарность всем исследователям, детям и их родителям, принимавшим участие в настоящем исследовании, а также Л. ван де Вийвер, Е. Баарс и М. ван Влит (Дриберген, Нидерланды) за помощь в предоставлении данных.